抗生素耐藥知之愈明
抗菌肽研究行之愈篤
自1928年人類發(fā)現(xiàn)第一種抗生素青霉素以來，抗生素對(duì)人類生活和社會(huì)發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)，但隨著抗生素的廣泛使用甚至濫用，以及抗生素耐藥菌引起的交叉耐藥性的傳播，抗生素耐藥性已被視為對(duì)全球健康的主要威脅。
2016年，由英國(guó)政府委托著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆.奧尼爾編寫的調(diào)查報(bào)告顯示，全球的抗生素耐藥性問題非常嚴(yán)重，超級(jí)細(xì)菌開始橫行，預(yù)計(jì)到2050年，抗生素耐藥性可能導(dǎo)致全球每年有1000萬人死亡。
2022年，《柳葉刀》雜志報(bào)道對(duì)全球204個(gè)國(guó)家和地區(qū)2019年抗生素耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，保守估計(jì)2019年有127萬人直接死于抗生素耐藥，另有495萬人死亡與抗生素耐藥相關(guān)。
所有抗生素中，氟喹諾酮類抗生素（如恩諾沙星）和β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素）是最常見的耐藥原因，在大多數(shù)病原體中，這兩類抗生素通常是抵御嚴(yán)重感染的第一道防線，其耐藥性直接導(dǎo)致了超過70%死亡。
常規(guī)抗生素一般通過阻斷細(xì)菌合成核酸、細(xì)胞壁、葉酸、蛋白質(zhì)等的途徑來殺滅細(xì)菌。在競(jìng)爭(zhēng)過程中，細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制有以下五種：（1）改變細(xì)胞膜的通透性，阻塞親水性通道，阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞；（2）把藥物經(jīng)外排作用泵出細(xì)胞外；（3）改變或修飾藥物作用的靶位，使藥物與細(xì)菌不能結(jié)合；（4）產(chǎn)生酶使藥物失活；（5）改變代謝途徑，即形成新的途徑代替原來被阻斷的代謝途徑來合成原來的代謝產(chǎn)物。
我國(guó)是世界上最大的抗生素生產(chǎn)和使用國(guó)，同時(shí)也是抗生素濫用和細(xì)菌耐藥性的重災(zāi)區(qū)。抗生素濫用，特別是畜牧領(lǐng)域尤其嚴(yán)重，據(jù)報(bào)道，我國(guó)年用于畜牧和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的抗生素超過50%。尤其在飼料禁抗背景下，養(yǎng)殖場(chǎng)普遍將飼用抗生素添加到現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)當(dāng)中用以預(yù)防和治療疾病。細(xì)菌耐藥性問題導(dǎo)致越來越多的抗生素療效降低甚至無效和超級(jí)耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生，而耐藥性可以通過畜禽產(chǎn)品和環(huán)境等途徑進(jìn)行傳播，引起交叉耐藥性，直接影響動(dòng)物源食品安全和人類健康。
隨著我國(guó)對(duì)抗生素耐藥性的重視和禁抗、減抗政策的實(shí)施，研發(fā)可行、高效、天然和安全的抗生素替代品是養(yǎng)殖相關(guān)行業(yè)急需解決的關(guān)鍵核心問題。
抗菌肽是一類具有抗感染功能的生物活性肽，廣泛分布于生物體內(nèi)，具有廣譜抗菌活性，是生物體先天性免疫防御系統(tǒng)組成部分，包括動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌等真核和原核生物均能產(chǎn)生這種肽?？咕膶?duì)病原微生物廣泛的抗感染作用是其重要的生物學(xué)特性之一，許多研究表明，直接抑制或殺滅病原微生物和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能是抗菌肽發(fā)揮抗感染作用的兩個(gè)主要途徑。此外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽既有緩解腸道炎癥作用，又具有腸道屏障保護(hù)功能。隨著對(duì)抗菌肽結(jié)構(gòu)、功能和抗感染機(jī)制深入認(rèn)識(shí)，正在極大的促進(jìn)抗菌肽的臨床研究和應(yīng)用，抗菌肽已被認(rèn)為是傳統(tǒng)抗生素的優(yōu)選替代品。
目前，大多數(shù)理論認(rèn)為抗菌肽通過與細(xì)胞膜相互作用改變了脂雙層的構(gòu)造，使膜蛋白凝聚、失活，形成離子通道，引起膜通透性改變，最后導(dǎo)致細(xì)菌死亡，此即細(xì)胞膜損傷（膜穿孔）機(jī)理，是絕大多數(shù)抗菌肽的抗菌機(jī)制，其作用機(jī)理的模型主要有桶板模型、地毯模型等。另外，也有理論認(rèn)為，抗菌肽可作用于胞內(nèi)，通過與細(xì)胞膜上存在的特異性受體及其他因子協(xié)同作用，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成、抑制胞內(nèi)酶的活力、抑制細(xì)胞呼吸作用和細(xì)胞壁的形成等過程，最終造成胞內(nèi)損傷或死亡?？傊?，多作用機(jī)制和多作用靶點(diǎn)的抗菌特性使細(xì)菌幾乎不可能對(duì)抗菌肽產(chǎn)生耐藥性。
相反，與抗生素相比，抗菌肽可減少抗生素耐藥基因的表達(dá)，高效控制多重耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。研究顯示，飼料中添加天蠶素，可顯著降低羅非魚養(yǎng)殖中水、殘留物和魚肌肉樣品中多重耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生以及菌屬和抗生素耐藥基因的關(guān)聯(lián)，其多重耐藥細(xì)菌數(shù)量比抗生素處理組減少了75%。因此，在養(yǎng)殖過程中，使用天蠶素代替抗生素（如磺胺嘧啶、土霉素和恩諾沙星等）可以減少產(chǎn)生抗生素耐藥基因和相應(yīng)的多重耐藥細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)。
而且，近年來的研究表明，一些抗菌肽與常規(guī)抗生素具有協(xié)同作用。多重耐藥細(xì)菌的耐藥性機(jī)制是抑制常規(guī)抗生素分子進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞，從而導(dǎo)致抗菌失敗。與常規(guī)抗生素不同，抗菌肽靶向細(xì)菌細(xì)胞膜，產(chǎn)生膜不穩(wěn)定或形成穿膜孔，最后導(dǎo)致細(xì)胞破裂。當(dāng)抗菌肽與常規(guī)抗生素藥物聯(lián)合使用時(shí)，抗菌肽的膜穿孔特性可能會(huì)促進(jìn)常規(guī)抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞，作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，產(chǎn)生藥物協(xié)同活性，從而解除抗生素耐藥性。
據(jù)報(bào)道，抗菌肽P-113衍生物對(duì)耐萬古霉素的屎腸桿菌、金黃色葡萄球菌和野生型大腸桿菌表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑菌效力，且和萬古霉素呈現(xiàn)出協(xié)同增效作用。其原因在于革蘭氏陰性菌外膜的通透性屏障使萬古霉素對(duì)陰性菌療效有限，但抗菌肽P-113衍生物可干擾革蘭氏陰性菌外膜，促進(jìn)萬古霉素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，并減少細(xì)菌內(nèi)毒素釋放。
喹諾酮類（如恩諾沙星、環(huán)丙沙星）作為DNA拓?fù)涿敢种苿┛咕幬铮仨氝M(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)才具有抗菌活性，而革蘭氏陰性細(xì)菌對(duì)其經(jīng)外排泵機(jī)制將藥物泵到細(xì)胞外致其效果減弱或無效。陽離子α-螺旋類抗菌肽LL-37可穿透細(xì)胞膜，使更多的藥物分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，最終發(fā)揮抗菌作用。
研究顯示：豬源抗菌肽PR-39對(duì)大腸桿菌、沙門氏菌、銅綠假單胞菌等常見畜禽病原菌均有一定的抑菌活性，并與阿莫西林、土霉素、硫酸鏈霉素三種抗生素之間存在協(xié)同殺菌效應(yīng)，聯(lián)合使用效果良好。
表.抗菌肽與常規(guī)抗生素協(xié)同作用的相關(guān)研究
總之，作為機(jī)體先天免疫系統(tǒng)的重要效應(yīng)分子，抗菌肽具有廣譜的抗菌活性，且不易產(chǎn)生耐藥性，是有望代替抗生素，解決抗生素耐藥性的理想添加劑。而抗菌肽和抗生素的協(xié)同性研究能夠顯著降低抗生素使用劑量、毒副作用和耐藥菌株的產(chǎn)生，同時(shí)顯著提高抗生素的治療效果，或者用抗菌肽完全替代某些抗生素。因此，對(duì)抗菌肽的研究和開發(fā)具有深遠(yuǎn)意義，其為人類社會(huì)解除抗生素耐藥性提供了新的切入點(diǎn)。
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